CASO CLINICO

NIÑA de 4 AÑOS con HISTORIA de NEUMONIA y ECTIMA
Ultima revisión: 30 abril 1997

Celia Martinez^1,2, Antonio Condino Neto³, Miryam Moran² y Antonio Arbo^1,4

1 Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud, Asunción, Paraguay

2 Laboratorio Central de Salud Pública, Asunción, Paraguay

3 Universidad de Campinas, San Pablo, Brasil

4 Instituto de Medicina Tropical, Asunción, Paraguay.

CLASIFICACIONES LAGID

Fenotipo: 5.4 Enfermedad granulomatosa crónica

Herencia: Autosómica recesiva

Defecto molecular: Deficiencia de p47 phox¹

INFECCIONES

Neumonías a repetición y derrame pleural

Ectima necrótico por Cromobacterium violaceum

PATOLOGIA ASOCIADA

Ninguna

HISTORIA CLINICA

Niña de 4 años de edad que fué hospitalizada en el Servicio de Pediatría del Instituto de Medicina Tropical, Asunción, Paraguay, en febrero del 92 con una historia de 48 horas de evolución de fiebre sin escalofrios, inapetencia, decaimiento y tumefacción dolorosa en la región glútea derecha, de crecimiento rápidamente progresivo y sin antecedentes de trauma local.

La niña habia nacido a término, por via vaginal, con un peso de 3.300 gr, talla de 50 cm, sin complicaciones perinatales. Entre un y tres y medio años de edad fue hospitalizada en tres ocasiones con el diagnóstico de neumonia, la última de las cuales fue complicada con derrame pleural.

ANTECEDENTES FAMILIARES

Los padres de la niña, 1 hermana y 1 hermano no tenían antecedentes mórbidos. Sin embargo, una hermana habia sido hospitalizada en otra institución con diagnóstico de sepsis por pseudomonas.

EXAMEN FISICO

Al ingreso la niña lucia tóxica, febril, con una tumefacción con centro necrótico en la región glútea derecha. El resto del exámen físico no reveló signos anormales. La talla estaba en el percentil 50 y el peso en el percentil 25. Las amígdalas tenian un aspecto normal. No se constataron visceromegalias ni adenomegalias. La cicatriz BCG estaba presente, de características normales.

HIPOTESIS DIAGNOSTICA

La paciente presentó 4 infecciones severas a partir del primer año de vida, que sugerían una alteración de los mecanismos de fagocitosis o de la inmunidad mediada por anticuerpos.

EXAMENES DE LABORATORIO

Hemograma: Hb: lO,8gr/dl, Hto: 34%, Leucocitos: 5010/mm3 con un diferencial de 74% de neutrófilos con desviación a la izquierda, 23% de linfocitos y 3% de monocitos, las plaquetas fueron 358.000/mm3.

La eritrosedimentación fué de 58 mm en la primera hora.

Las pruebas de función renal y hepática y un coagulograma fueron normales.

Tres hemocultivos fueron estériles. Cultivos del centro necrótico y de la periferia de la lesión glutea revelaron crecimiento puro de Cromobacterium violaceum.

El dosaje de inmunoglobulinas y de complemento (C3, C4 y CH50) dió valores normales. IgG: 850 mg/dl, IgM: 150 mg/dl, IgA: 75 mg/dl.

Diagnóstico Fenotípico:

1. Test de NBTen lámina, utilizando neutrófilos estimulados con PMA:

2. Prueba de consumo de Oxígeno: La capacidad de consumir oxígeno de los neutrófilos se midió poligraficamente utilizando el electrodo de oxígeno de Clark.

Los padres y hermanos sanos tuvieron resultados comparables al control.

3. Producción de anión superóxido:

Diagnóstico molecular:

Electroforesis de proteinas intracelulares de los neutrófilos en gel de poliacrilamida y autoradiografía: ausencia de fostorilación en la banda correspondiente a p 47 phox en la paciente y la hermana. Banda normal en la madre.

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO:

Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC) por deficiencia de p47phox, de herencia autosómica recesiva.

PREVENCIÓN y TRATAMIENTO

Una vez hecho el diagnóstico se indicó la administración profiláctica de cefalexina VO. Además, durante los años 93 y 94, la paciente recibió Interferon gamma, 50 ug/m2, por via subcutánea 3 veces por semana, sin efectos colaterales aparentes.

EVOLUCIÓN

La niña tuvo una evolución adecuada hasta el presente, con un solo cuadro infeccioso (flemón retrofaríngeo) que motivó su internación durante 10 días en julio del 95.

COMENTARIO

La presentación clínica de nuestra paciente fue consistente con el dignóstico de una forma autosómica recesiva de la enfermedad que tiene un curso clínico menos grave que la forma ligada al cromosoma X. Es de notar el comienzo relativamente tardío de las complicaciones infecciosas, la falta de hepatoesplenomegalia y/o adenomegalias, y la ausencia de adenitis BCG o BCGítis diseminada.

El diagnóstico de ECG se sospechó por primera vez cuando la paciente desarrolló un ectima necrótico causado por Cromobacterium violaceum.. La asociación de este gérmen y EGC fué reportada previamente; de los 23 casos con esta infección referidos en la literatura mundial (incluyendo nuestro caso) 7 pacientes padecían de EGC. Nuestra paciente no tuvo otros cuadros infecciosos frecuentes en ECG: abscesos de partes blandas, adenitis supurada, absceso hepático y osteomielitis. Solo una de sus tres neumonías tuvo una complicación supurativa sugerente de EGC. En presencia de neumonias no complicadas solamente se podria haber sospechado una EGC si se hubiese aislado un germen productor de catalasa (que degrada metabolitos oxidativos residuales con actividad microbicida). Los gérmenes catalasa positivos que son causantes de infecciones en pacientes con EGC incluyen al Staphylococcus aureus, especies de aspergilos, bacterias entéricas gram negativas, Pseudomonas cepacia y Serratia marcescens .

La EGC es una enfermedad rara, con incidencia estimada entre 1:250.000 a 1:1.000.000. La enfermedad se manifiesta predominantemente en el sexo masculino: genéticamente, 66% de los casos son de herencia ligada al cromosoma X. Las otras formas, autosómica recesiva y autosómica dominante, parecen ser menos frecuentes. Sin embargo, las presentaciones clínicas de nuestra paciente y en especial de su hermana, que no tenian características clínicas clásicas de EGC antes de desarrollar el ectima por Cromobacterium violaceum , sugieren que las formas autosómicas puedan ser mas frecuentes de lo aceptado hasta ahora si se buscan con mas énfasis.

Una vez hecho el diagnóstico de EGC, implementamos medidas de prevención y tratamiento agresivo de infecciones en nuestra paciente. Las medidas de prevención incluyeron la recomendación de continuar la inmunización rutinaria a excepción de la reinmunización con BCG, el tratamiento antiséptico de heridas de piel, higiene dental y de la región anal, evitar el tabaquismo pasivo y el contacto con plantas y tierra que puedan contener esporas micóticas. Además iniciamos el uso de antibioticoterapia profiláctica con cefalexina. Otros antibióticos que han sido usados son, principalmente, trimetroprim sulfametoxasole, clindamicina, dicloxacilina, u oxacilina. El éxito de las medidas preventivas aplicadas al manejo de esa paciente (y de su hermana) demuestran la importancia de reconocer y diagnosticar oportunamente estas inmunodeficiencias.

El tratamiento de las complicaciones infecciosas se basa en identificación del gérmen causante, antibioticoterapia adecuada y en el drenaje quirúrgico precoz de abscesos. La transfusión de granulocitos para la reconstitución transitoria del defecto de fagocitosis fué utilizada con algun éxito, principalmente en la década pasada. Esta medida debe reservarse para pacientes con infecciones severas y que no han respondido a otros tratamientos.

El tratamiento y corrección del defecto celular de la fagocitosis se ha intentado con la administración de interferón gamma (IFNg), la administración de celulas progenitoras normales y la terapia génica. En nuestra paciente usamos IFNg durante dos años. Este tratamiento se basa en la observación que la adición de IFNg produce un aumento en la producción de superóxido y los niveles de mRNA para la gp91phox en células fagocitarias normales y en neutrófilos y monocitos de pacientes con EGCs autosómicas. Estas osbservaciones in vitro fueron seguidas por un estudio multicéntrico, doble ciego, llevado a cabo por el Grupo Internacional Cooperativo de Estudio de EGC, en 128 pacientes distribuidos de acuerdo al sexo, uso profiláctico de antibióticos, forma genética de EGC y centro de tratamiento. Los resultados demostraron que el IFNg humano recombinante administrado a la dosis de 50 mg/m2 subcutaneo, 3 veces por semana, produce una reducción en la incidencia de las infecciones (86% a 32%, p < 0.0001) y la gravedad de las misma (46% a 22%, p < 0.0006). En nuestra paciente no se observó una diferencia significativa de infecciones durante y despues del tratamiento con IFNg, posiblemente por la reducción del número de infecciones debida al uso profiláctico de antibióticos. Por ello ahora continua con tratamiento antibiótico profiláctico solamente.

El transplante de médula ósea ha sido empleado en un número limitado de pacientes. Su éxito ha sido disminuido debido a complicaciones de la inmunosupresión necesaria para prevenir el rechazo del transplante por parte de la inmunidad celular del paciente, que no esta afectada en la EGC. En este momento, el curso clínico relativamente benigno de nuestra paciente no justifica el riesgo involucrado en un transplante de médula ósea. La terapia génica para la EGC está en fase de experimentación. Los genes que producen el defecto de 4 formas genéticas de la EGC, han sido identificados y clonados. Sin embargo, aún no se ha demostrado que la transferencia de genes en cualquiera de las formas de la EGC pueda corregir el defecto de las células fagocíticas.

¹Ver sugerencia de Clasificación molecular de EGC, este BOLETIN.

²Hermana con antecedente de infección. Los otros hermanos tenían valores normales

BIBLIORAFÍA

1. Arbo A, Martinez C, Moran, M y Moreno-Azorero R. Enfermedad Granulomatosa Crónica. A propósito del primer caso diagnosticado en el Paraguay. Pediatría. Revista de la Sociedad Paraguaya de Pediatría. Diciembre de 1992, 6-10.

2. Machler AM, Casale TB, Fauci AS. Chronic granulomalous disease of childhood and Chromobacterium violaceum infections in the southeastern United States. Ann Intern Med 1982;97: 51-54.

3. Sorensen RU, Jacobs MR, and Shurin SB: Chromobacterium violaceum adenitis acquired in the Northern United States as a complication of chronic granulomatosus disease. Pediatr Infect Dis, 4:701-702, 1985.

4. Ponte R, Jenkins SG. Fatal Chromobactecterium violaceum infections associated with exposure to stagnant waters. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 583-586.

5. Weening RS, Kabel P, Pijman P and Roos D. Continuos therapy with sulfamethoxazole trimetoprim in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatrics 1983; 103: 127-130.

6. Ezekowitz RAB, Orkin SH, Newberger PE. Recombinant human interferon gamma reconstitutes superoxide production and X-variant chronic granulomatous disease. J Clin Invest 1987; 97: 1009-1016.

7. The International Chronic Granulomatous Disease Cooperative Group Study: A controlled trial of interferon gamma to prevent infection in chronic granalomatous disease. New Engl J Med 1991; 324:509-516.